fbpx
ОСТАННІЙ ПОДКАСТ
Підписуйся на найнауковішу розсилку!
І миттєво отримуй 9 електронних журналів Куншт у подарунок.

Ми під'їдаємо крихти cookies за вами. Навіщо це нам?

Читати

Пардон за відволікалочку. Допоможи Куншт бути незалежним!

Пардон за відволікалочку. Допоможи Куншт бути незалежним!

Повідомлення успішно надіслано

Для пошуку
введіть назву запису

Як клітини жертвують собою заради нашого здоров'я?

00:00
00:00
Спалах — 01.04.21
ТЕКСТ: Дар'я Кузява, Діана Сяркі
Ілюстрації: Каталіна Маєвська
Ми любимо тексти без помилок. Якщо ви все ж таки щось знайшли, виділіть фрагмент і натисніть
Ctrl+Enter.
Гладіатори імунної системи: коли захисник стає ворогом

Наша імунна система захищає нас навіть тоді, коли це не потрібно. Як клітини жертвують собою заради нашого здоров’я і чому цей механізм може призвести до ускладнень у хворих на COVID-19? Про це ми поговорили із завідувачем відділу загальної та молекулярної патофізіології Інституту фізіології НАН України, доктором медичних наук Віктором Досенком.

 

За підтримки Міжнародного Фонду «Відродження» та Європейського Союзу в рамках гуманітарної ініціативи «Людяність і взаємодопомога», «Куншт» створює окрему рубрику присвячену COVID-19. Її мета – культивувати критичне мислення та стійкість до маніпуляцій в медіа щодо теми пандемії.

На боці добра

 

Імунна реакція людського організму подібна до бою між найпопулярнішою парою гладіаторів – секутором і ретіарієм1. Важкоозброєний секутор у захисному обладунку й зі щитом у руці повільно наступає на легкоозброєного ретіарія. Останній тримає у лівій руці сітку, а в правій – тризуб. Без щита й обладунків він дуже вразливий. Йому потрібно весь час рухатися й уникати близького бою. Але в нього є своя суперсила. Ретіарій, назва якого буквально означає «боєць з сіткою», кидає свої сіті, щоб заплутати в них ворога, і поки той метушиться, добиває його тризубом.

 

Лейкоцити – це ретіарії, які відчайдушно борються з ворогами нашого організму – секуторами. Роль ретіаріїв виконують нейтрофіли – це лейкоцити з гранулами всередині цитоплазми. Їх ще називають нейтрофільними гранулоцитами. У людини 65–70% від загального числа лейкоцитів становлять саме нейтрофіли. Їхню кількість можна побачити, здавши загальний аналіз крові.

 

Нейтрофіли активно пересуваються до вогнища запалення й поглинають і розчиняють чужорідні частинки (бактерії, фрагменти клітин). Але це якщо ворог один і він близько. Коли ж ворогів надто багато або вони далеко, то нейтрофіли беруть свою нитку ДНК, вибухають і жбурляють її, як сітку, на ворогів у позаклітинний простір. Розмір нейтрофіла – 15 мікрометрів, а довжина нитки ДНК – два метри!

 

Випустивши свою ДНК, нейтрофіл гине. Це як закрити собою цілий взвод – героїчна самопожертва. Пам’ятаєте, у ретіаріїв, крім сітки, є ще тризуб. У нейтрофілів теж. Щоб добити ворогів, які запутались у сітці, нейтрофіли випускають агресивні ферменти, так звані протеолітичні ферментиПротеолітичні ферменти — ферменти, які каталізують розщеплення пептидних зв’язків у білках і пептидах. У медицині їх застосовують для розсмоктування тромбів і прискорення загоювання ран. і ферменти, які генерують вільні радикалиВільні радикали — це сполуки, які втрачають або мають один зайвий електрон. Вони забирають собі до пари електрон в інших молекул, у такий спосіб пошкоджуючи оболонки клітин, ДНК тощо.. Це основна зброя нейтрофілів. Навіть коли нейтрофіл загине, у просякнутій отрутами сітці вороги теж далі помирають. 

 

Цей механізм знешкодження ворогів поза клітиною називається позаклітинними нейтрофільними пастками (neutrophil extracellular traps, NETs)2. У 2004 році його відкрив німецький учений польського походження Артуро Жихлінський, директор відділу клітинної мікробіології Інституту інфекційної біології імені Макса Планка в Берліні. Артуро першим помітив і описав це явище. Усі, хто вивчав нейтрофільні гранулоцити, бачили це явище під мікроскопом. Але всі думали, що це просто якісь плями замість клітин, звичайні артефакти, стабільні й відтворювані відхилення результатів експерименту. Їм і на думку не спадало, що це явище, яке має колосальне значення для захисту нашого організму.

 

Усі нейтрофіли можуть утворювати позаклітинні нейтрофільні пастки, якщо вони опиняються в оточенні ворогів або їм так здається. Ми можемо обманути нейтрофіли, створивши їм штучну небезпеку. У нашій лабораторії за методикою Жихлінського ми додаємо певні речовини, і нейтрофіли без жодних ворогів думають, що вони в оточенні купи големів чи якихось гоблінів. У них паніка, їм потрібно швидко знешкодити загрозу – і вони вибухають.

На боці зла

 

Коли йдеться про інфекційні і передусім бактеріальні захворювання, то без нейтрофілів ніяк. Якби вони не захищали наш організм ціною свого життя, нам би було непереливки. Але вони можуть вибухати тоді, коли це взагалі нікому не потрібно. Нейтрофіли думають, що кидаються на ворогів, а насправді вбивають своїх сусідів, коли немає жодної загрози. Це аномальна реакція вродженого імунітетуНеспецифічний (вроджений) імунітет — захисний фактор в тілі людини. На відміну від набутого (специфічного) імунітету, який з’являється через досвід зустрічі з патогенами, вроджений імунітет передається через гени., яка запускає розвиток низки захворювань, передусім аутоімунних. Серед них системний червоний вовчак. Це автоімунне захворювання сполучної тканини, під час якого уражаються органи і системи життєдіяльності людини. Назва хвороби пов’язана із зовнішнім виглядом уражених місць шкіри, які нагадують вовчі укуси.

 

Чому ж нейтрофіли вибухають, коли це не потрібно? Є певні варіанти генів, які роблять нейтрофіли у деяких людей надвразливими. Тільки доторкнешся до них – і вони вже бабахкають. Такі собі «вибухонебезпечні нейтрофіли». Ці варіанти генів спричиняють дефекти у ферментах, які називаються ДНКазами. За нормальних умов вони руйнують ДНК. Коли нейтрофіл вибухає і випускає сітку, ці ДНКази швиденько прибирають її після того, як вона затримає ворогів і виконає свою роль. Але якщо прибирання цих сіток порушується, то запускається аутоімунний процес. Маркером такої аутоімунної реакції є антиядерні антитілаАнтиядерні антитіла (ANA) зв’язуються з нуклеїновими кислотами й асоційованими з ними білками. Аналіз крові на ANA призначають для діагностики системних уражень сполучної тканини та деяких інфекційних та ендокринних захворювань. (ANA). Їх можна виміряти за допомогою тесту на ANA. Щоб заблокувати цю недоречну активність нейтрофілів, створюють і випробовують нові препарати.

 

«Вибухонебезпечні нейтрофіли» роблять внесок не тільки в розвиток аутоімунних захворювань. У зв’язку з пандемією багато вчених, серед них і ми, одразу відчули, що позаклітинні нейтрофільні пастки можуть відігравати важливу роль в ускладненні перебігу COVID-19. За цієї вірусної інфекції немає сенсу випускати сіті в позаклітинний простір, бо вірус SARS-CoV-2 – всередині клітин верхніх дихальних шляхів. Але в нейтрофілів є рецептори, які сполучаються з вірусною РНК. І коли в легенях починає розмножуватися цей вірус, нейтрофіли тут як тут.

 

Першими побачили5 позаклітинні нейтрофільні пастки в легенях хворих на COVID-19 американські вчені. Вони досліджували легені хворих, які загинули через важкий перебіг інфекції. І аналізи крові продемонстрували високий показник позаклітинної ДНК, випущеної нейтрофілами. Вони думали, що рятували організм, а насправді руйнували його.

 

Крім того, активовані в легенях нейтрофіли можуть далі циркулювати кровоносною системою і можуть потрапити в серце й вибухнути там, бо кров з легень йде в серце. Коли в легенях порушується кровообіг, то ці активовані нейтрофіли можуть потрапити в нирки, головний мозок чи інші органи. І коли вони там вибухають, утворюється сітка, у якій застрягають здорові клітини – еритроцити, тромбоцити тощо. Якщо цю сітку швиденько не прибирати, то можуть утворитися тромби, закупоритися судини. Це порушує роботу органів. Такий вплив позаклітинних нейтрофільних пасток продемонстрували різні дослідження3,4, проведені у 2020 році.

 

Ми також займаємося такими дослідженнями. Ми вивчаємо зразки крові хворих на COVID-19, які отримуємо з клінічних установ Києва. Вивчаючи під мікроскопом отримані нейтрофіли, ми на власні очі побачили, як вони вибухають значно частіше, ніж у здорових людей. Тож це характерна ознака COVID-19. Вірусу може бути і небагато, але цього досить, щоб привести нейтрофіли в повну бойову готовність.

 

Ми першими у світі довели, що за рівнем позаклітинної ДНК (майже 95% якої залишки вибуху нейтрофілів) можна спрогнозувати, як у пацієнтів розвиватиметься COVID-19. Що вищим він є, то важчий перебіг. Ми почали вивчати зв’язок позаклітинних нейтрофільних пасток і ускладнених форм COVID-19 після розмови з аспірантом і лікарем-інфекціоністом з нашої команди Євгеном Дубровським. Він з перших днів пандемії бореться на передовій.

 

Якось Євген приходить до мене і каже: «Я геть не розумію. До мене надходить два пацієнти з однієї групи ризику. Два діабетики чи двоє осіб літнього віку. На перший погляд, вони в однаковому стані. Але один спокійно одужує за тиждень, а інший потрапляє в залежність від кисню, до реанімації і помирає. І як дізнатися, у кого буде ускладнення, а хто нормально перенесе хворобу? Адже вони в одній групі ризику, у них в обох могли б бути ускладнення». Так ми зрозуміли, що лікарям потрібний прогностичний фактор, щоб визначити, у кого можуть бути ускладнення, і вчасно надати відповідну допомогу.

 

І якраз рівень позаклітинної ДНК в крові на ранніх етапах госпіталізації може підказати, як розвиватиметься хвороба далі. Але це ознака не тільки COVID-19. Ми також займалися проєктом з гемодіалізу. Це один з методів позаниркового очищення крові в людей з нирковою недостатністю. Під час цієї процедури кров з судин хворого потрапляє у діалізатор і там очищується. Але проходячи через чужорідний матеріал апарату, у крові активуються нейтрофіли, і їхня надмірна активність може призвести до ураження багатьох органів. Збуджені нейтрофіли, які повернулися у кров, можуть вибухнути де завгодно. І якщо цю процедуру необхідно повторювати кожні два тижні чи щомісяця, то це може стати проблемою. 

На кожну отруту є своя протиотрута

 

Зараз разом з Інститутом молекулярної біології і генетики НАН України ми працюємо над препаратом, який зміг би заспокоїти «скажені» нейтрофіли. Це інноваційна розробка. Наші колеги розробили абсолютно нові молекули, яких немає в жодних лікарських препаратах. Ми саме вивчаємо, наскільки ефективно ці молекули блокують надактивні нейтрофіли. Ми досліджуємо їхню ефективність як на ізольованих нейтрофілах, так і під час моделювання пневмонії у хворого на COVID-19. 

 

Не тільки ми такі розумні. У декількох центрах по світу проводять клінічні дослідження препаратів із застосуванням ДНКаз. В їхній основі – генно-інженерний варіант ДНКази (дорназа). Такий препарат розробили і зареєстрували ще раніше для зовсім іншого захворювання. Але коли вчені отримали дані про зв’язок позаклітинної ДНК з ускладненнями COVID-19, цей препарат почали використовувати для лікування людей з цією вірусною інфекцією. Це інгаляційний препарат: його вдихають, дорназа потрапляє відразу в легені й руйнує ДНК, які порозкидували «скажені» нейтрофіли.

 

Але коли ми прибираємо позаклітинні ДНК, ми боремося вже з наслідками. Краще було б боротися з причиною – блокувати активність нейтрофілів ще на самому початку, щоб вони не вибухали. Саме над створенням такого препарату ми і працюємо.

 

Ми проводимо свої дослідження за рахунок гранту від Національного фонду досліджень України. На мою думку, це одна з найкращих речей, яка сталася в Україні в 2020 році. Фонд чесно і відкрито провів перші конкурси наукових проєктів, і різні інститути отримали значну фінансову підтримку. На ці гроші ми закупили обладнання й реактиви. Наразі дослідження тривають. Сподіваємось, що вже до кінця року ми отримаємо результати, які підтвердять ефективність наших малих молекул.

 

Пов’язаний з пригніченням нейтрофілів і вже використовується препарат корвітин. Ми розробили його для лікування передусім гострого інфаркту міокарда й порушень кровообігу в нашому відділі ще до пандемії. Тепер він використовується в Україні для лікування хворих на COVID-19. Під керівництвом Олексія Мойбенка із колосальними зусиллями препарат доведений до виробництва. Проведені клінічні дослідження, але нам не судилося провести справжні рандомізовані плацебо-контрольовані подвійно сліпі дослідження. В Україні вони як не проводилися, так і не проводяться. Наш фармбізнес не настільки заможний і потужний, щоб дозволити їх собі. Але, звісно, потрібно спонукати фармвиробників до цього. Це основа основ доказової медицини.

Матеріал розміщено за підтримки Міжнародного Фонду «Відродження» та Європейського Союзу в рамках гуманітарної ініціативи «Людяність і взаємодопомога». Матеріал відображає позицію авторів і не обов’язково відображає позицію Міжнародного фонду «Відродження» та Європейського Союзу.

ТЕКСТ: Дар'я Кузява, Діана Сяркі
Ілюстрації: Каталіна Маєвська
Статті
Промо
Проєкт інтелект. Епізод 8: Як приміряти одяг, не заходячи до магазину

Як приміряти одяг, не заходячи до магазину?

Наука
Коли хімія стає зброєю. Уривок з книжки «Вибухова історія людства»

Людство має бойові отруйні речовини і ядерну зброю, вічне джерело енергії, яке водночас може спричинити техногенні катастрофи і радіаційне зараження. Як все це винайшли?

Ідеї
Довіряй, але перевіряй: інтерв’ю з головним редактором журналу «Скептик» Майклом Шермером

У будь-яку мить може з'явитися нова теорія змови. Як зрозуміти, що це омана, і переконати інших довіряти фактам?

Спалах
Світ – велика пробірка: як людям доведеться пристосовуватися до нових мутантів коронавірусу

З’ясовуємо, чим штам вірусу відрізняється від варіанта, як може мутувати коронавірус та як це вплине на розвиток пандемії.

Медицина
Тетрада Фало. Уривок з книжки «Сміх у кінці тунелю»

Лікарям часто доводиться стикатися з труднощами, робити складний вибір і працювати під шаленим тиском. Про свій досвід розповів анестезіолог Іван Черненко у книжці «Сміх у кінці тунелю», яка вийшла у видавництві «Віхола».

Промо
Проєкт інтелект. Епізод 7: Чи може смарт-годинник врятувати життя

Українська компанія Mawi створює смарт-годинники спеціально для вимірювання життєвих показників людини. Про неї сьогодні й поговоримо!