ОСТАННІЙ ПОДКАСТ
Підписуйся на найнауковішу розсилку!
І отримуй щотижневі новини науки і технологій

    Ми під'їдаємо крихти cookies за вами. Навіщо це нам?

    Читати

    Пардон за відволікалочку. Допоможи Куншт бути незалежним!

    Пардон за відволікалочку. Допоможи Куншт бути незалежним!

    Повідомлення успішно надіслано

    Для пошуку
    введіть назву запису
    Наука — 07.10.19
    ТЕКСТ: Нобелівський комітет,
    Віктор Досенко
    Переклад: Марта Льода
    Ми любимо тексти без помилок. Якщо ви все ж таки щось знайшли, виділіть фрагмент і натисніть
    Ctrl+Enter.
    Нобелівка з фізіології та медицини: кисню клітинам!

    Розпочався нобелівський тиждень! Ми переклали офіційний прес-реліз премії в галузі фізіології та медицини, лауреатів якої оголосили сьогодні, та взяли коментар у патофізіолога Віктора Досенка щодо важливості відкриття, що отримало найважливішу премію світу.

    Нобелівський комітет Каролінського інституту сьогодні постановив вручити Нобелівську премію в галузі фізіології або медицини спільно Вільяму Ґ. Кейліну мол., серу Пітеру Дж. Реткліфу і Ґреґу Л. Семенці за відкриття клітинного механізму чутливості і адаптації до рівня кисню.

    У чому полягає відкриття?

    Тварини потребують кисню для перетворення їжі на корисну енергію. Фундаментальна значущість кисню була відома впродовж століть, проте, як клітини адаптуються до змін рівня кисню, тривалий час було невідомо.

     

    Вільям Ґ. Кейлін мол., сер Пітер Дж. Реткліф та Ґреґ Л. Семенца відкрили, як клітини можуть відчувати і пристосовуватись до змін у доступності кисню. Вони виявили молекулярні механізми, що регулюють активність генів у відповідь на варіації рівня кисню.

     

    Ключові відкриття цьогорічних Нобелівських лауреатів розкрили механізми одного з найістотніших адаптивних процесів життя. Вони заклали підвалини нашого розуміння, як рівень кисню впливає на клітинний метаболізм і фізіологічне функціонування. Їхні відкриття також відкрили шлях для багатообіцяючих нових стратегій боротьби з анемією, раком та багатьма іншими захворюваннями.

    Кисень у центрі уваги

    Кисень – хімічна формула О2 – становить п’яту частку атмосфери Землі. Кисень необхідний для тваринного життя: він застосовується мітохондріями, присутніми майже в усіх тваринних клітинах, для перетворення їжі у корисну енергію. Отто Варбурґ, Нобелівський лауреат в галузі фізіології або медицини 1931 року, відкрив, що це перетворення є ферментним процесом.

     

    Впродовж еволюції розвинулись механізми забезпечення постачання достатньої кількості кисню до тканин і клітин. Каротидні тільця, прилеглі до великих кровоносних судин по обидва боки шиї, містять спеціалізовані клітини, що визначають рівень кисню в крові. Нобелівською премією в галузі фізіології або медицини, врученою у 1938 році Корнею Геймансу, були відзначені відкриття, які показали, як визначення рівня кисню в крові каротидними тільцями контролює частоту дихання через прямий зв’язок з мозком.

    HIF виходить на сцену

    Окрім швидких адаптацій до низького рівня кисню (гіпоксії), контрольованих каротидними тільцями, існують інші основоположні фізіологічні адаптації. Ключовою фізіологічною реакцією на гіпоксію є зростання рівня гормону еритропоетину (erythropoietin, ЕРО), яке призводить до підвищеного вироблення червоних кров’яних тілець (еритропоез). Важливість гормонального контролю над еритропоезом була усвідомлена вже на початку ХХ ст., але як сам цей процес контролюється О2, залишалося таємницею.

     

    Ґреґ Семенца вивчав ген ЕРО і як він регулюється змінами рівня кисню. В дослідах на генно-модифікованих мишах було показано, що специфічні сегменти ДНК, розташовані поряд з геном ЕРО, відповідають за реакцію на гіпоксію. Сер Пітер Редкліф також вивчав залежну від О2 регуляцію гена ЕРО, і обидві команди дослідників виявили, що механізм чутливості до рівня кисню присутній майже в усіх тканинах, а не лише у клітинах нирок, де ЕРО зазвичай виробляється. Це були важливі відкриття, які вказували, що цей механізм загальний і працює у багатьох різних типах клітин.

     

    Семенца хотів виявити клітинні компоненти, відповідальні за цю реакцію. В культурі клітин печінки він відкрив білковий комплекс, який зв’язується з виявленим сегментом ДНК в залежності від рівня кисню. Він назвав цей комплекс фактором, індуковуваним гіпоксією (hypoxia-inducible factor, HIF). Розпочались широкі зусилля з отримання комплексу HIF в чистому вигляді, і в 1995 році Семенці вдалось опублікувати деякі зі своїх ключових відкриттів, включно з визначенням генів, які кодують комплекс HIF. Виявилося, що HIF складається з двох різних білків, які зв’язуються з ДНК, так званих факторів транскрипції, які зараз носять назви HIF-1α та ARNT. Це дозволило дослідникам розпочати розв’язання головоломки, що дозволило б їм зрозуміти, які додаткові компоненти залучені і як працює цей механізм.

    VHL: неочікуваний партнер

    Коли рівень кисню високий, клітини містять дуже мало HIF-1α. Проте коли рівень кисню низький, збільшується кількість HIF-1α, щоб він зміг зв’язатися і в такий спосіб відрегулювати ген ЕРО, як і інші гени, у яких є сегменти, що зв’язуються з HIF-1α (мал. 1). Кілька команд дослідників показали, що HIF-1α, який за нормальних умов швидко розщеплюється, при гіпоксії захищений від розщеплення. За нормального рівня кисню клітинний механізм під назвою протеосома, відкриття якого відзначене Нобелівською премією з хімії 2004 року, врученою Агарону Чехановеру, Аврагаму Гершку та Ірвіну Ровзу, розщеплює HIF-1α. За таких умов невеликий пептид, убіквитин, приєднується до білка HIF-1α. Убіквитин працює як мітка для білків, які слід розщепити за допомогою протеосоми. Основним запитанням залишалося, як убіквитин зв’язується з HIF-1α залежно від рівня кисню.

     

    Відповідь прийшла з неочікуваного напрямку. Приблизно в той самий час, коли Семенца і Реткліф досліджували механізм регуляції гена ЕРО, дослідник раку Вільям Кейлін мол. досліджував спадковий синдром – хворобу Гіппеля-Ліндау (von Hippel-Lindau’s disease, VHL). Це генетичне захворювання призводить до суттєвого збільшення ризику певних видів раку в родинах, в яких є успадковані мутації в гені VHL. Кейлін показав, що ген VHL кодує білок, який запобігає розвитку раку. Кейлін також показав, що у ракових клітинах, в яких бракує функціонального гена VHL, аномально високий рівень експресії генів, регульованих гіпоксією; і що коли ген VHL повернути в ракові клітини, то цей рівень повертається до норми. Це була важлива підказка, яка вказувала, що VHL якимось чином залучений до контролю за реакцією на гіпоксію. Додаткові підказки прийшли від інших команд дослідників, які показали, що VHL – частина комплексу, який маркує білки убіквитином для наступного розщеплення протеосомою. Тоді Реткліф зі своєю дослідницькою командою здійснив ключове відкриття: продемонстрував, що VHL може фізично взаємодіяти з HIF-1α і необхідний для його розщеплення за нормального рівня кисню. Це переконливо пов’язало VHL з HIF-1α.

     

    Мал. 1. Коли рівень кисню низький (гіпоксія), HIF-1α захищений від розщеплення і назбирується в ядрі, де він сполучається з ARNT і зв’язується зі специфічними послідовностями ДНК (HRE) генів, які регулюються гіпоксією (1). За нормального рівня кисню HIF-1α швидко розщеплюється протеосомою (2). Кисень регулює процес розщеплення приєднанням гідроксильних груп (ОН) до HIF-1α (3). Після цього білок VHL може розпізнати і сформувати комплекс із HIF-1α, що призводить до його розщеплення, залежного від рівня кисню (4).

    Кисень формує фізіологію і патологію

    Завдяки новаторській роботі цьогорічних Нобелівських лауреатів нам відомо значно більше про те, як різні рівні кисню регулюють фундаментальні фізіологічні процеси. Чутливість до кисню дозволяє клітинам пристосовувати свій метаболізм до низького рівня кисню: наприклад, в м’язах під час інтенсивних вправ. Інші приклади адаптивних процесів, контрольованих чутливістю до кисню, включають утворення нових кровоносних судин і вироблення червоних кров’яних тілець. Наша імунна система та багато інших фізіологічних функцій також тонко налаштовуються через чутливі до О2 механізми. Було навіть показано, що чутливість до кисню необхідна під час розвитку плоду для контролю за нормальним формуванням кровоносних судин та розвитком плаценти.

     

    Чутливість до кисню відіграє центральну роль у численних захворюваннях (мал. 2). Наприклад, пацієнти з хронічною нирковою недостатністю часто страждають на важку форму анемії через занижену експресію ЕРО. ЕРО виробляється клітинами нирок і є необхідним для контролю за формуванням червоних кров’яних тілець, як вказано вище. Ба більше, механізми, регульовані киснем відіграють важливу роль у розвитку раку. У пухлинах механізми, регульовані киснем, відповідають за стимуляцію формування кровоносних судин і переформовують метаболізм під ефективніше розповсюдження ракових клітин. Зараз в академічних лабораторіях і фармацевтичних компаніях продовжуються інтенсивні зусилля, зосереджені на розробці ліків, які могли би вплинути на різні стани захворювань через активацію або блокування механізмів чутливості до кисню.

    Мал. 2. Механізм чутливості до кисню, за який вручена нагорода, має основоположну вагу в фізіології, наприклад, для нашого метаболізму, імунної реакції і здатності адаптуватися до фізичних вправ. Він також впливає на багато патологічних процесів. Здійснюються інтенсивні зусилля з розробки нових ліків, які могли б або притлумити, або активувати механізми, регульовані киснем, задля лікування анемії, раку та інших захворювань.

    Про український контекст і важливість відкриття говорить патофізіолог Віктор Досенко

    Описане відкриття, однозначно, вже вплинуло – Семенца є одним із найбільш цитованих вчених світу (H-індекс 146). HIF працює всюди, усім клітинам потрібен кисень, усім потрібно вміти реагувати на зменшення його концентрації. Звісно, всі вчені, які займаються дослідженнями в цій галузі, цитують Семенцу.

     

    Саме дослідженнями гіпоксії може пишатися Україна! Київською класифікацією гіпоксії, яку створив професор Микола Сиротинін, користуються в усьому світі. Уперше саме в Україні показали, що гіпоксія може мати лікувальний вплив; створено спеціальний метод – інтервальну гіпоксію й перші прилади для її відтворення, що застосовуються і зараз для лікування багатьох захворювань та в тренуванні спортсменів. Перший космонавт України Леонід Каденюк також проходив підготовку із застосування гіпоксичних тренувань, що відтворювали гірські умови. Приельбруська студія, яка була створена професором Сиротиніним, досі працює в цьому напрямку, але вже на молекулярно-генетичному рівні, що неможливий без фактору 149, який відкрив Ґреґ Семенца. У нашому відділі загальної та молекулярної патофізіології Інституту фізіології імені Богомольця створено генетичний метод вимкнення антагоніста білка HIF. За його допомогою вдалося отримати щурів із унікальною витривалістю до фізичного навантаження.

    ТЕКСТ: Нобелівський комітет,
    Віктор Досенко
    Переклад: Марта Льода
    Статті
    Промо
    Проєкт інтелект. Воєнний сезон. Епізод 5: NFT та Україна

    Чи можна написати «Проєкт інтелект» на гривні й продати за мільйони доларів як NFT?

    Людина
    Від батька до сина: що таке генеалогія і як досліджувати свій рід

    Що таке ДНК-генеалогія і як далеко кожний з нас може просунутися у вивченні свого роду?

    Наука
    Екологічно чиста отрута: уривок з книжки «Зоологічна екскурсія супермаркетом»

    Чому краще утриматися від «дикого» промислу морепродуктів, особливо у водоймах, де цвіте вода?

    Наука
    Передумови приходу диктаторів до влади: Італія, Німеччина, РФ

    Що стало передумовами приходу диктаторів до влади на прикладі фашистської Італії, нацистської Німеччини та путінської росії? Розповідає співавтор і ведучий каналу «Історія Без Міфів» Владлен Мараєв.

    Людина
    Як кожен з нас може подякувати військовим і допомогти їм з адаптацією

    Як змінюється світосприйняття військових і що ми можемо зробити, аби висловити їм вдячність і допомогти в адаптації до мирного життя?

    Біологія
    Не тільки в історії. Який слід залишить війна в наших генах

    Як війни, голод та важкі психологічні травми залишають слід у геномі людини й чи можемо ми на це якось повпливати?