ОСТАННІЙ ПОДКАСТ
Підписуйся на найнауковішу розсилку!
І отримуй щотижневі новини науки і технологій

    Ми під'їдаємо крихти cookies за вами. Навіщо це нам?

    Читати

    Пардон за відволікалочку. Допоможи Куншт бути незалежним!

    Пардон за відволікалочку. Допоможи Куншт бути незалежним!

    Повідомлення успішно надіслано

    Для пошуку
    введіть назву запису
    Медицина — 21.02.22
    ТЕКСТ: Олена Козар
    Ілюстрації: Каталіна Маєвська
    Ми любимо тексти без помилок. Якщо ви все ж таки щось знайшли, виділіть фрагмент і натисніть
    Ctrl+Enter.
    В дослідженнях тільки хлопці: що таке «чоловічі» ліки та як вони впливають на жінок

    Погляньте на медичні препарати у своїй домашній аптечці. Окрім блістерів із пігулками та склянок із краплями, всі вони містять інструкції для застосування. «Не перевищувати дозу ібупрофену у 1200 мг на добу». «Поєднання верапамілу та антиаритмічних засобів може призвести до брадикардії». «Слід уникати застосування беклометазону у період вагітності». Дані про покази, протипокази та побічні дії препаратів формуються на основі рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих досліджень. Саме там учасників ділять на дві групи у випадковому порядку. Хтось п’є новий препарат, хтось приймає плацебо або ж давно відомий препарат. Дослідники документують усі реакції та визначають ефективність та можливі побічні ефекти препарату. 

     

    Це якщо коротко. Насправді ж клінічні дослідження – дуже складна історія. На достовірність результату впливають багато факторів, як-от кількість людей у вибірці, дозування і навіть упередженість лікарів або стать учасників. Лікарі вже давно знають, що різні препарати можуть по-різному діяти на чоловіків та жінок. Проте деякі клінічні дослідження ще й досі проводяться переважно на чоловіках. Звідки взялась така практика та як протестовані на чоловіках препарати впливають на жіночий організм, поговоримо у цій статті. 

    Він, вона та все-таки він 

     

    У середині 1950-х років німецька фармакологічна компанія представила «диво-пігулку» – Контерган. Її діюча речовина – талідомід – обіцяла позбавити пацієнтів безсоння, кашлю, головного болю та навіть ранкової нудоти під час вагітності. Цю останню властивість препарату додали попри той факт, що жодна вагітна жінка не брала участі у дослідженнях. У ті часи лікарі вважали, що препарати не можуть подолати плацентарний бар’єрПід плацентарним бар’єром розуміють здатність плаценти фільтрувати речовини, які з крові матері можуть потрапити у кров плоду., тому вагітні жінки могли безрецептурно купувати безліч ліків, зокрема Контерган. Одразу після цього, у період з кінця 50-х і до початку 60-х, понад 10 000 немовлят по всьому світу народилися з пошкодженням головного мозку, відсутністю верхніх чи нижніх кінцівок, вух або очей1. У всіх випадках матері приймали талідомід у перший триместр вагітності. Подальше розслідування призвело не тільки до заборони прийому талідоміду під час вагітності, але й до перегляду процедури затвердження  нових препаратів. Управління з продовольства та медикаментів США (Food and Drug Administration, FDA) значно посилило свій вплив на фармакологічні компанії. У 1977 році FDA затвердило2 основні принципи проведення клінічних досліджень. У цьому документі наголошувалось на неохідності мінімізувати ризики для пацієнтів, що беруть участь у тестуванні препаратів. Окремим пунктом зазначалось, що жінки дітородного віку не можуть брати участь у перших етапах клінічних досліджень та повинні з обережністю долучатись до третього етапу досліджень. FDA пояснювала це занадто великими ризиками, які несуть неперевірені препарати для здоров’я майбутніх матерів. На практиці ж цей документ фактично вилучив жінок з медичних тестувань. Визначити точний відсоток жінок-учасниць у дослідженнях того періоду доволі важко. Проте, за даними Головного управління обліку США3, з 1988 по 1992 жінки були недопредставлені у клінічних випробуваннях 60% препаратів, що виходили на ринок.  

     

    Заборона на участь жінок у перших етапах досліджень діяла до 1993 року. За цей час дослідники звикли тестувати препарати на білих чоловіках середньої статури, зросту, віку та ваги. П’ятьма роками пізніше, у 1997 році, FDA змінило свою думку та окремою постановою наголосило на важливості долучення людей різної статі, віку та раси. Але масштабне дослідження4 американських вчених, яке врахувало дані понад 700 мільйонів учасників клінічних тестувань, показало, що в сучасних клінічних випробуваннях чоловіків досі більше, ніж серед пацієнтів із відповідним захворюванням. Ця різниця особливо помітна у дослідженнях рідкісних хвороб. Загалом жінки були недостатньо представлені у 7 з 11 категорій захворювань, зокрема ВІЛ/СНІД, кардіологічних захворюваннях та хворобах нирок. У науковій спільноті це явище має назву упередження статі.

     

    Коротко кажучи, упередження статі в клінічних дослідженнях (sex bias in clinical trials) – це нерівномірне залучення чоловіків і жінок до медичних тестувань. Зазвичай дослідники пояснюють нехтування жінками-учасницями тим, що новий препарат може негативно вплинути на їхнє репродуктивне здоров’я, або тим, що коливання рівня гормонів у жінок може ускладнювати дослідження. Як наслідок, на ринок потрапляють препарати, які чудово підходять середньостатистичним чоловікам, але у жінок можуть викликати серйозні побічні ефекти. Чому ліки по-різному діють на чоловіків та жінок? Причин для цього чимало.

    Різниця між чоловічим та жіночим організмом

     

    У 2012 році у медіа з’явилися декілька повідомлень5 про аварії за участі водійок. Усі вони приймали снодійний препарат «Ембієн» у ніч напередодні аварії. Подальші дослідження6 показали, що стандартна доза препарату – 10 мг – виводиться з організму більшості чоловіків через вісім годин, проте зберігається набагато довше у плазмі крові більшості жінок. Тож після восьми годин сну жінки й надалі відчували себе сонними та дезорієнтованими, що й спричинило аварії. Після цих резонансних подій рекомендовану дозу «Ембієну» для жінок переглянули та скоротили вдвічі. Проте в обігу лишається ще багато препаратів, що по-різному діють на чоловіків та жінок.  

     

    У 2001 році Американський Медичний Інститут опублікував велику доповідь7 щодо взаємозв’язку між статтю, здоров’ям та лікуванням. У цій доповіді науковці розглянули, як різниця в наборі хромосом, метаболізм, гормони та інші фактори можуть впливати на сприйняття медичних препаратів чоловіками та жінками.  

     

    Метаболізм

     

    Зазвичай ліки, які ми приймаємо, метаболізуються в печінці. Саме там виробляється фермент СYP3А, який, за оцінками вчених, відповідає за розщеплення 50% наявних нині препаратів, а також має суттєві статево залежні відмінності8. Дослідження in vitro (у пробірці) на препаратах печінки здорових чоловіків та жінок показали, що останні мають вдвічі більше ферментів CYP3A. Хоча для остаточного висновку потрібні додаткові дослідження, вже зараз вчені стверджують, що у жінок спостерігається швидший кліренсТак називають об’єм плазми крові, який очищується від лікувального препарату за одиниці часу. У ширшому значенні, це швилкість, із якою препарат виводиться з організму. таких препаратів, як циклоспорин, еритроміцин, діазепам та верапаміл. Всі вони метаболізуються за участю ферменту CYP3A9

     

    Статеві розбіжності у фармакокінетиці препаратів можуть призводити до потенційно небезпечних станів. Візьмемо до прикладу згаданий вище еритроміцин. Це антибіотик широкого спектру, відомий ще з 1952 року, який застосовують при багатьох бактеріальних інфекціях: від кашлюка до тонзиліту. У 90-х роках лікарі почали активно наголошувати на потенційному побічному ефекті еритроміцину, а саме – torsades de pointes. Так називають різновид тахікардії, яка може призвести до фібриляції шлуночківФібриляція шлуночків – стан, за якого міокард перестає ефективно скорочуватися. Зазвичай потребує невідкладної реанімації, інакше призводить до смерті. та смерті. У 1998 французький лікар Мілу-Даніель Дрісі з колегами проаналізував10 випадки torsades de pointes у пацієнтів, що приймали еритроміцин у період з 1970 до 1996 року. Виявилось, що torsades de pointes вдвічі частіше спостерігалась у жінок. Подальші дослідження11 пов’язують ризик розвитку тахікардії у жінок із генетичною схильністю до подовженого інтервалу QTРідкісне вроджене або набуте захворювання, яке може призвести до раптової зупинки серця. Найхарактерніша ознака — подовження інтервалу QT на кардиограмі — зазвичай довгий час лишається непоміченою пацієнтами.. З огляду на це, необхідно детальніше вивчити, як еритроміцин впливає на жіночий організм, як він пов’язаний із інгібіторами фермента CYP3A та як взаємодіє з іншими лікарськими засобами. 

     

    Вплив гормонів

     

    Гормони впливають на безліч процесів в організмі, зокрема згаданий вище метаболізм. Жінки та чоловіки мають однакові гормони, різниця полягає у їхній кількості. Жінки мають більше естрогену та прогестерону, а чоловіки – тестостерону. Статево зумовлена різниця у гормонах має значення як для здоров’я загалом, так і для особливостей лікування. Іноді це можна простежити у захворюваннях, які, на перший погляд, ніяк не пов’язані зі статевими гормонами. Як у випадку з астмою. 

     

    Астма – це одне з найбільш поширених хронічних захворювань, на яке страждає понад 300 мільйонів людей у всьому світі. Її можуть спровокувати багато факторів, зокрема куріння, ожиріння, генетика. На схильність до астми впливає і стать12. Виявилося, що естроген та прогестерон здатні впливати на дихальні шляхи, імунну відповідь та запальні процеси в організмі. Так, до періоду пубертату на астму більше хворіють хлопчики, але після пубертату астма частіше вражає жінок. Це свідчить про глибинний та ще не до кінця вивчений зв’язок між астмою та статевими гормонами. З цього ж випливає і відмінність у лікуванні. Наприклад, чимало пацієнток з астмою помічають погіршення стану у перед- та післяменструальний період. У таких випадках прийом оральних контрацептивів, що регулюють рівні естрогену та прогестерону, може полегшувати перебіг захворювання. План лікування має коригуватися і відповідно до вагітності пацієнток, яка супроводжується значними гормональними змінами. 

     

    Будова тіла

     

    Обговорюючи відмінності між чоловіками та жінками, більшість наукових публікацій згадує різницю у зрості та масі тіла. Мовляв, чоловіки здебільшого вищі та важчі, ніж жінки. У середньому це справді так, але зріст і вага – доволі індивідуальні показники, і трапляється чимало чоловіків низького зросту чи жінок з більшою за середньостатистичну масу тіла. Ці показники мають враховуватися при призначенні дозувань певних препаратів, адже впливають на розподіл та концентрацію діючої речовини в організмі. До будови тіла також належить показник, що характерний для всіх жінок – вищий відсоток жирових тканин. 

     

    За однакового індексу маси тіла жінки мають приблизно на 10% більше жирової тканини, ніж чоловіки13. Це може впливати на фармакодинаміку деяких препаратів. Наприклад, бензодіазепінів. Це клас психоактивних речовин, які мають снодійний та заспокійливий ефект і часто використовуються в лікуванні тривожних розладів. Бензодіазепіни – ліпофільні препарати, тобто вони розчиняються в жирових тканинах14. Якщо їх вживати довго, бензодіазепіни можуть накопичуватися в жирових тканинах, що підвищує їхню загальну токсичність. Маючи більше жирових тканин, а отже – більший резервуар для зберігання бензодіазепінів, жінки ризикують отримати серйозніші побічні ефекти.  

     

    Взаємозв’язок між статевими відмінностями та препаратами на кшталт бензодіазепінів потребує особливої уваги. За даними15 Всесвітньої організації охорони здоров’я жінки мають вдвічі вищий ризик розвитку депресій та тривожних розладів. Це пов’язано з багатьма факторами, як фізіологічними (коливання рівня прогестерону, післяпологова депресія, менопауза тощо), так і соціальними (низька оплата праці, домашнє насильство, турбота за хворими родичами тощо). Відповідно, жінки частіше отримують призначення на опіоїди, антидепресанти та, поміж іншим, бензодіазепіни. Статистика Центру контролю захворювань США16 показує, що у період з 1999 до 2010 року кількість летальних випадків через передозування бензодіазепінами серед жінок зросла у понад п’ять разів. Все це підкреслює не тільки необхідність піклування про ментальне здоров’я жінок, але й потребу детально дослідити призначення та дозування бензодіазепінів з огляду на статеві відмінності.

    Майбутні виклики

     

    Наразі тема залучення жінок до клінічних випробувань набула широкого розголосу. Завдяки офіційній позиції різних регуляційних установ, як-от FDA, дедалі більше дослідників запрошують жінок до тестування нових препаратів. Проте проблема17 ще далека від розв’язання. 

     

    Упередження статі в клінічних дослідженнях – це комплексне питання. Його неможливо вирішити, просто залучивши однакову кількість жінок та чоловіків.  Адже існує чимало захворювань, які частіше трапляються серед жінок, ніж серед чоловіків, і навпаки. У таких випадках потрібно співвідносити кількість учасників певної статті та поширеність хвороби серед людей цієї статі. Тобто якщо тахікардія, що викликана подовженням інтервалу QT, частіше спостерігається у жінок, то й кількість жінок-учасниць у досліджені кардіологічних препаратів має бути відповідною.  

     

    Ще одне питання із залученням жінок полягає у тому, як саме розподілити частку учасниць різними етапами дослідження. Так, наприклад, дані американських вчених на чолі з Еллен Піннов18 показують, що у першій фазі випробувань препаратів серед учасників в середньому лише 30% жінок, а 34% проаналізованих авторами випробувань були лише на чоловіках. Такий низький рівень залученості на першому етапі може впливати на дані про дозування та побічні ефекти від препарату. 

     

    Але коріння проблеми може бути ще глибше. Вчені наголошують на необхідності тестувати препарати на тваринах різної статі. Ба більше, навіть клітини різної статі по-різному відповідають на стимуляцію діючою речовиною на етапі тестування in vitro, тобто в пробірці. Отже, аби створити ефективну та безпечну пігулку як для чоловіків, так і для жінок, важливо враховувати статеві відмінності на найперших етапах дослідження. І не забувати згадувати про них в інструкціях для застосування, що одного дня можуть опинитися в наших домашніх аптечках. 

    ТЕКСТ: Олена Козар
    Ілюстрації: Каталіна Маєвська
    Статті
    Наука
    Екологічно чиста отрута: уривок з книжки «Зоологічна екскурсія супермаркетом»

    Чому краще утриматися від «дикого» промислу морепродуктів, особливо у водоймах, де цвіте вода?

    Наука
    Передумови приходу диктаторів до влади: Італія, Німеччина, РФ

    Що стало передумовами приходу диктаторів до влади на прикладі фашистської Італії, нацистської Німеччини та путінської росії? Розповідає співавтор і ведучий каналу «Історія Без Міфів» Владлен Мараєв.

    Людина
    Як кожен з нас може подякувати військовим і допомогти їм з адаптацією

    Як змінюється світосприйняття військових і що ми можемо зробити, аби висловити їм вдячність і допомогти в адаптації до мирного життя?

    Біологія
    Не тільки в історії. Який слід залишить війна в наших генах

    Як війни, голод та важкі психологічні травми залишають слід у геномі людини й чи можемо ми на це якось повпливати?

    Космос
    Що таке сонячні плями і чи впливають вони на людей

    Чи можуть спалахи на Сонці та магнітні бурі провокувати погане самопочуття в людей?

    Ідеї
    Пропаганда у російському кіно

    Як кіно стало частиною пропагандистської та політичної ідеології росії та чи можна якось дати цьому раду?