ОСТАННІЙ ПОДКАСТ
Підписуйся на найнауковішу розсилку!
І отримуй щотижневі новини науки і технологій

    Ми під'їдаємо крихти cookies за вами. Навіщо це нам?

    Читати

    Пардон за відволікалочку. Допоможи Куншт бути незалежним!

    Пардон за відволікалочку. Допоможи Куншт бути незалежним!

    Повідомлення успішно надіслано

    Для пошуку
    введіть назву запису
    Біологія — 13.04.20
    ТЕКСТ: Надія Стефанишиш
    Ілюстрації: Каталіна Маєвська
    Ми любимо тексти без помилок. Якщо ви все ж таки щось знайшли, виділіть фрагмент і натисніть
    Ctrl+Enter.
    Золотий вік: чому ми старіємо

    Минуло 26 років відтоді, як вперше побачила світ книга Леонарда Гейфліка «Як і навіщо ми старіємо». Мабуть, в кожного із нас виникне таке запитання, коли ми вперше побачимо зморшки на шкірі обличчя чи «три сиві волосинки у косі». Клітини нашого організму, як і ми, відчувають наближення похилого віку. Відмінність полягає лише в тому, що їм відома точна дата своєї смерті. Ні, наші клітини не відвідують екстрасенсів і не подорожують машиною часу. Просто кожна людська соматична клітинаСоматичні клітини – всі клітини нашого організму, крім статевих та стовбурових здатна до поділу приблизно 50 разів, після чого зазнає апоптозу (клітинної смерті). У 1962 році Леонард Гейфлік дослідив цей феномен, який і отримав назву «Ліміт Гейфліка». Виняткові лише ракові клітини, які загадковим чином обдурюють цю межу і залишаються безсмертними. З часу цього відкриття багато чого змінилось, від створення адронного колайдера до «технічних революцій» Ілона Маска, але чи змінилися наші уявлення і знання про старіння?

     

    Ще 2013 року у журналі «Cell» група науковців з Франції, Іспанії, Німеччини та Великобританії описали дев’ять причин старіння: епігенетичні зміни, мітохондріальна дисфункція, клітинне старіння, нестабільність геному, зміни на рівні міжклітинної комунікації, втрата протеостазу (підтримки гомеостазу білків, а саме їхньої правильної локалізації, біогенезу, деградації), вкорочення теломер, «виснаження» стовбурових клітин (зниження регенеративного потенціалу), дерегуляція сигнальних шляхів у клітині, що відповідають за надходження/нестачу поживних речовин.9 Причин так багато, бо старіння – це багатофакторний процес. Уявімо, як ми складаємо пазл. Спочатку все здається незрозумілим. Ми шукаємо, як співставити фрагменти між собою, щоб зрештою отримати цілісну картину. Щось схоже і зі старінням: кожна причина чи теорія – це ніби окремий фрагмент одного пазлу, склавши який, ми зможемо глибше зрозуміти цей складний процес.

     

    Своєрідною «альфою» створення нашого організму є процес експресії генів (реалізації спадкової інформації). Саме тих генів, що дістались нам у спадок від бабусь, дідусів, мами й тата, і в яких закодована вся інформація, необхідна для утворення (синтезу) білків. Процес експресії можна уявити так: наш організм, ніби велике підприємство, повідомляє, що саме зараз потрібен певний білок. Тоді «клітинна фабрика» передає це повідомлення до «відділу експресії генів», і підприємство отримує готовий продукт – білок. Цей процес є досить значним для еукаріотів (всіх організмів, що мають ядро) і триває 10-20 хвилин. Натомість у бактерій експресія певного, необхідного саме зараз, гену триває лише одну хвилину. Все починається з «копіпасту» певної ділянки молекули ДНК (гену) на молекулу РНК і закінчується утворенням «робочого» білка. Якщо порушується якийсь із процесів на одній із ланок, це найчастіше призводить до того, що білок не може сумлінно працювати на користь організму. Саме через те, що функціонування генів є настільки важливим для нашого організму, науковці почали шукати причину старіння в них.

     

    Першим описаним «геном старіння» став age-I у далекої родички людської аскариди – нематоди Caenorhabditis elegans. Так, внаслідок мутації в гені age-I, середня тривалість життя у нематоди C. elegans зросла на 65%.7 І аскарида, і C. elegans обоє належать до одного типу багатоклітинних організмів нематод (круглих червів), проте аскарида обрала легший паразитичний спосіб життя. А це означає, що для виживання їй необхідно потрапити в організм людини. Натомість C. elegans – вільноживучий черв, і її щоденний раціон здебільшого складається з різноманітних бактерій. Людська аскарида отримала свою сумнівну славу через те, що здатна викликати у людей захворювання аскаридоз. А от C. elegans завоювала увагу в науковому колі, бо стала не лише зручним модельним об’єктом для генетичних досліджень, а й першим багатоклітинним організмом, геном якого повністю секвенували (визначили нуклеотидну послідовність молекули ДНК) далекого 1998 року. 

     

    База даних GenAgeGenAge – база даних, яка містить інформацію про всі відомі на сьогодні гени старіння та довголіття різних організмів.14 налічує понад 1800 генів, пов’язаних зі старінням: 838 в Caenorhabditis elegans, 883 – у Saccharomyces cerevisiae (пекарські дріжджі), 170 – у Drosophila melanogaster (плодова мушка)  і 126 – у Mus musculus (хатня миша). Щоб ідентифікувати «ген старіння», достатньо його «вимкнути» за допомогою одного із методів генної інженерії, а тоді дослідити, чи зросте тривалість життя організму. Наприклад, мутації в генах, що кодують рецептор до інсуліну, як в C. elegans (ген daf-2), так і плодової мушки (ген chico), призводять до збільшення тривалості життя.8 А це означає, що деякі гени «старіння» еволюційно зберігаються. Наприклад, ген рецептора до інсуліну, який «вимикали» у нематоди та плодової мушки є також і в людини. Але поки що, на жаль чи на щастя, науковці не можуть так само «вимкнути» його у людини і дослідити, як це вплине на тривалість життя. Хоча Дженніфер Дудна (Jennifer Doudna) та Семюель Стернберґ (Samuel Sternberg) у книзі «Зламати ДНК» запевняють: «Рано чи пізно людей додадуть до щораз більшого переліку істот, чиї геноми доопрацювали». Так, у Великобританії поки що лише одній дослідницькій групі науковців вдалось отримати дозвіл на проведення фундаментальних досліджень за допомогою системи CRISPR-Cas9 на людських ембріонах, але за умови, що їх неодмінно мають знищити протягом 14 днів.13  

     

    У нашому організмі молекула ДНК перебуває у постійній взаємодії із білками гістонами. Це можливо завдяки тому, що вона містить залишки ортофосфатної кислоти, тому виникає негативний заряд. Гістони ж, навпаки, містять позитивно заряджені амінокислоти, тому між цими двома молекулами в прямому розумінні виникає хімічний зв’язок. Але все це відбувається не просто так. Загальна довжина геному однієї клітини – понад 2 метри, а об’єм ядра (органели, в якій міститься ДНК) – близько 110 мкммкм – мікрометри³. Виникає запитання: як така велика молекула поміщається в клітині? Справа у взаємодії ДНК з гістонами, що призводить до компактизації першої. ДНК, ніби нитка, багаторазово накручується навколо білків гістонів, внаслідок чого утворюються різні структури її компактизації. Так утворюються хромосоми. Саме з ними пов’язана ще одна теорія старіння – теломеразна. Теломери – це такі собі герої з кіновсесвіту Marvel, які захищають від пошкодження важливі для нашого організму гени. Просторово теломери розташовані на закінченнях лінійних хромосом і є повторюваними нуклеотидними послідовностями, які не кодують білки. Вся наша велика молекула ДНК побудована з менших частинок – нуклеотидів, яких є лише чотири. Кожен нуклеотид складається з азотистої основи (аденіну, тиміну, гуаніну та цитозину), залишку ортофосфатної кислоти та вуглеводу дезоксирибози. Проблема полягає в тому, що кожного разу, коли одна клітина ділиться на дві окремі, а заразом відбувається реплікаціяРеплікація – утворення двох дочірніх молекул ДНК із однієї материнської. молекули ДНК, то теломери вкорочуються на кілька нуклеотидів.8 Це ніби щоразу, вдягаючи коралі, втрачати по одній намистинці. Але якщо у випадку намиста ми можемо піти до крамниці й купити нове, то тут не все так легко. Теломераза – фермент, який здатен добудовувати нуклеотиди теломерів, – активний лише в стовбурових та статевих клітинах. Соматичні клітини такої переваги позбавлені. Тому, допоки є теломери, наші гени сплять безтурботно і спокійно. Але щойно цей «резерв» втрачається, під час реплікації починають вкорочуватись ділянки ДНК, які містять важливу генетичну інформацію, і тоді у «світі ДНК» настає паніка. Бо рано чи пізно це призведе до того, що генетична інформація зчитається з матриці ДНК якось кострубато. І ті білки, які виконують важливі функції в організмі, як-от гемоглобін чи інсулін, не зможуть якісно і сумлінно виконувати свою роботу.

     

    А як щодо інших молекул? Насправді, наші білки, ліпіди та вуглеводи теж потерпають від таких собі bad guys з району пришвидшеного старіння. Цими молекулами є активні форми кисню. Деякі з них, але не всі, можуть бути вільними радикаламиВільні радикали – атоми чи молекули з неспареним електроном на зовнішній орбіталі. В нашому організмі вони здебільшого утворюються під час метаболізму молекулярного кисню. Так, вільні радикали завдяки неспареному електрону проявляють високу хімічну активність, тобто їм просто життєво необхідно вступити в реакцію чи то з якимось білком, чи з ліпідом. Окрім того, вільні радикали характеризуються коротким часом існування та низькою специфічністю, тобто їм все одно, кому із біомолекул передати електрон чи до кого приєднатись. До вільних радикалів належать, наприклад, гідроксильний радикал (OH), супероксидний радикал (-•O2), оксид азоту (NO). До активних форм кисню належить всім відомий пероксид водню. Так, його не лише застосовують у боротьбі з бактеріями як антисептик. Пероксид водню утворюється в невеликих кількостях і в нашому організмі, тільки тут він виконує функцію «соціальної мережі», яка передаватиме «повідомлення» із зовнішнього середовища до клітини. Але це радше позитивний бік цієї молекули. Бо найчастіше активні форми кисню порушують спокій біомолекул, себто вступають з ними у хімічні реакції. Як це впливає на організм? Вільні радикали призводять до агрегації або своєрідного «склеювання» молекул білків, а це впливатиме, наприклад, на розвиток нейродегенеративних захворювань, як-от хвороб Паркінсона та Альцгеймера.3 Але не все так сумно. В нашому організмі є й охоронці у вигляді протеасом. Це великі білкові комплекси, які видаляють пошкоджені білки, немов ревізори – пошкоджені продукти з полиць магазинів. Проте з віком пильність та увага цих клітинних ревізорів погіршується, а кількість пошкоджених білків невпинно зростає. Одним із таких білків є ліпофусцин, так званий віковий пігмент. Результатом його накопичення у клітинах є темні плями, які можна побачити на шкірі людей похилого віку.

    Що стосується молекули ДНК, то активні форми кисню не лише можуть пошкоджувати цю молекулу, але й перемикати режим життя генів з on на off, і навпаки. До таких змін у режимі роботи ДНК призводять також епігенетичні «інструменти». 

     

    Термін «епігенетика» у 1947 році ввів британський вчений Конрад Воддінґтон, який вивчав ембріологію та біологію розвитку. Але найбільше його цікавили механізми, що контролювали диференціацію клітин.11 Насправді всі наші клітини народжуються з однаковим генотипом, тобто мають однакові гени. Але в процесі диференціації одні клітини стають гепатоцитами (клітинами печінки), інші – міоцитами (клітинами м’язів), а треті – кардіоміоцитами (клітинами серця). Це схоже на вибір професії після школи: хтось у майбутньому стане актором, хтось – лікарем, а хтось – програмістом. І якщо на наш вибір впливають захоплення, книги, фільми, батьки, то на те, якою саме стане клітина, – експресія генів і мікрооточення (інші клітини). Епігенетичні зміни не призводять до зміни нуклеотидної послідовності. Адже нуклеотиди в молекулі ДНК знаходяться в строгому порядку, ніби солдати в колоні. Якщо замінити один нуклеотид на інший (змінити послідовність), то це може призвести до утворення «неправильного» білка. Епігенетичні «інструменти» працюють іншим чином. Вони можуть викликати ацетилювання/деацетилювання хроматину (приєднання/від’єднання ацетильної групи (CH3CO) до/від амінокислотних залишків, здебільшого до амінокислоти – лізину), що призводить до його перебудови або до метилювання/деметилювання ДНК (приєднання/від’єднання метильної групи (CH3) до/від азотистих основ: аденіну чи цитозину). Як це пов’язано зі старінням? Найчастіше більшість ділянок молекули ДНК у новонароджених організмів є метильованими.10 Це означає, що такі гени перебувають у неактивному стані, так би мовити, мовчать. Проте в похилому віці ці гени деметилюються, «виходять на сцену», і тоді починається «їхня гра», яка найчастіше завершується «лебединою піснею».

     

    Вивчення вільних радикалів та їхнього впливу на організм призвело до народження «вільнорадикальної теорії старіння», завдяки якій великої популярності набули антиоксиданти. До найпоширеніших належать вітаміни А, С, Е, а також кофермент Q10, який, ніби добрий чарівник, перетворює зморшкувату шкіру обличчя та рук людини похилого віку на шкіру немовляти, принаймні так нас запевняють у рекламах «чудодійних» кремів.4 Певний ефект, звісно, є.4,12 Але не все так радісно й однозначно. Деякі дослідження показують, що дієтичні добавки, де містяться антиоксиданти, ніяк не впливають на старіння організму.6 Окрім того, правило «що більше, то краще» у випадку з цими речовинами не працює. Навпаки, антиоксиданти у високих концентраціях можуть зазнавати метаморфоз і ставати прооксидантами, що може принести організму більше шкоди, ніж користі, як це показали данські вчені у дослідженні з антиоксидантними добавками.5 Проте в нашому організмі є свої ендогенні (внутрішні) антиоксиданти. Ба більше, є ціла система антиоксидантного захисту, яка спрямована на те, щоб оберігати спокій і життя наших біомолекул. Наприклад, супероксиддисмутаза – фермент, який знешкоджує -•O2, або каталаза, що здійснює каталібтичне розщеплення пероксиду водню до води та кисню. Просто з віком знижується здатність нашого організму протидіяти активним формам кисню та вільним радикалам. Але, не слід забувати, що за умови повноцінного, збалансованого харчування й без дієтичних добавок можна отримати ті самі вітаміни А, C, E. Вони і є природними антиоксидантами. 

     

    І хоча вченим вже чимало відомо про механізми старіння, питання й досі залишається відкритим. Зараз на тваринних модельних об’єктах проводять різноманітні дослідження, від пошуку генів «старіння» до дієтичного режиму, відомого як калорійне обмеження, чи пошуку ліків проти хвороб Альцгеймера й Паркінсона. Всі ці дослідження спрямовані на те, щоб запобігти виникненню однієї чи декількох із дев’яти відомих причин старіння. Адже це багатофакторний процес, і зрозуміло, що єдиною «пігулкою» проти старіння тут не обійтись. Але поки наші власні «вартові клітинних галактик» захищають біомолекули, у науковців ще є час, щоб співставити кожен із фрагментів, скласти пазл і, зрештою, отримати цілісну картину. І тоді, можливо, філософський камінь чи фонтан молодості у далекому майбутньому стануть не просто елементами легенд.  

    ТЕКСТ: Надія Стефанишиш
    Ілюстрації: Каталіна Маєвська
    Статті
    Промо
    Проєкт інтелект. Воєнний сезон. Епізод 5: NFT та Україна

    Чи можна написати «Проєкт інтелект» на гривні й продати за мільйони доларів як NFT?

    Людина
    Від батька до сина: що таке генеалогія і як досліджувати свій рід

    Що таке ДНК-генеалогія і як далеко кожний з нас може просунутися у вивченні свого роду?

    Наука
    Екологічно чиста отрута: уривок з книжки «Зоологічна екскурсія супермаркетом»

    Чому краще утриматися від «дикого» промислу морепродуктів, особливо у водоймах, де цвіте вода?

    Наука
    Передумови приходу диктаторів до влади: Італія, Німеччина, РФ

    Що стало передумовами приходу диктаторів до влади на прикладі фашистської Італії, нацистської Німеччини та путінської росії? Розповідає співавтор і ведучий каналу «Історія Без Міфів» Владлен Мараєв.

    Людина
    Як кожен з нас може подякувати військовим і допомогти їм з адаптацією

    Як змінюється світосприйняття військових і що ми можемо зробити, аби висловити їм вдячність і допомогти в адаптації до мирного життя?

    Біологія
    Не тільки в історії. Який слід залишить війна в наших генах

    Як війни, голод та важкі психологічні травми залишають слід у геномі людини й чи можемо ми на це якось повпливати?